合成致逝世（Synthetic lethality）是一种遗传道理，即两种基因滋扰的组合是致命的，而零丁的每一一种都不是。当一个基因被按捺时，另外一个基因可以于功效上赔偿或者替换它，旌旗灯号通报中的这类赔偿包管了细胞可以或许存活。按捺这些代偿基因可能会于第一个基因突变时特同性地引诱细胞灭亡，而不会影响缺少这类突变的细胞的生长。一样，当一个旌旗灯号通路的按捺致使介导保存的第二个通路的激活时，同时按捺这两个通路可因为合成致逝世彼此作用而致使细胞灭亡。

2024年6月24日，丹擎医药 （Danatlas Pharmaceuticals）公布其PARG按捺剂DAT-2645片的新药临床实验申请（IND）在6月22日得到美国食物药品监视治理局（FDA）核准。该公司称，这是中国首个、全世界前两名得到FDA核准进入临床的PARG按捺剂。迄今为止，全世界尚无PARG按捺剂上市。

丹擎医药将于中国以及美国开展多中央，开放标签、剂量递增以及剂量扩大的I期临床实验，在2024年下半年启动患者入组，用在评估DAT-2645单药医治携带BRCA1/2功效缺掉性突变以及/或者同源重组缺陷（HRD）的晚期或者转移性实体瘤患者的保险性以及有用性。

据该公司先容，DAT-2645是丹擎医药自立研发的一种全新布局的、高选择性的口服小份子聚ADP核糖水解酶（PARG）按捺剂。PARG与多聚ADP核糖聚合酶（PARP）作用在不异的旌旗灯号通路，于DNA毁伤修复应对以及DNA复制历程中起要害作用。DAT-2645经由过程“合成致逝世”的机制特同性地杀伤携带特定DNA毁伤修复缺陷的肿瘤细胞，其顺应症包孕乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌、结直肠癌等多种常见癌症，具备潜于的“广谱医治性”。

公然资料显示，DNA是一种相对于不变的无机份子，但仍旧会遭到来自各类表里源性毁伤的不停进犯。是以，细胞进化出了一个繁杂的生化路子体系来处置惩罚这类威逼，统称为“DNA毁伤反映”（DNA-damage response，DDR），以避免无害突变被继承通报。DNA毁伤应对机制重要经由过程DNA毁伤修复以及细胞凋亡来掩护其一般的心理功效以及不变的遗传性状。于伴有DNA毁伤修复某条通路缺陷的肿瘤细胞中，DNA毁伤修复将高度依靠在其他旁路路子，若此时这些通路被药物再次按捺，会孕育发生“合成致逝世”效应。

合成致逝世（Synthetic lethality）是一种遗传道理，即两种基因滋扰的组合是致命的，而零丁的每一一种都不是。当一个基因被按捺时，另外一个基因可以于功效上赔偿或者替换它，旌旗灯号通报中的这类赔偿包管了细胞可以或许存活。按捺这些代偿基因可能会于第一个基因突变时特同性地引诱细胞灭亡，而不会影响缺少这类突变的细胞的生长。一样，当一个旌旗灯号通路的按捺致使介导保存的第二个通路的激活时，同时按捺这两个通路可因为合成致逝世彼此作用而致使细胞灭亡。

1997年，美国福瑞德 哈金森癌症研究中央（Fred Hutchinson Cancer��� Center）的斯蒂芬 弗兰德（Stephen Friend）传授于《科学》杂志上提出“合成致逝世”理念可用在抗癌药物开发。肿瘤细胞内存于年夜量单个基因的突变，哄骗合成致逝世机制订位肿瘤中已经突变的基因A后，对于肿瘤细胞内的代偿基因B地点通路举行按捺，可特同性杀逝世具备某些突变（如DNA毁伤修复缺陷）的癌细胞。而一般细胞中由于基因A未发生突变，按捺B通路后细胞仍旧可以经由过程A地点通路维持一般生命勾当，从而造成了对于肿瘤细胞的直接靶向杀伤。

2014年，跨国药企阿斯利康（AZN.US）开发的PARP按捺剂奥拉帕利获FDA核准用在医治携带BRCA突变的晚期卵巢癌，成为首款哄骗“合成致逝世”机制开发的抗癌药物。今朝全世界已经有6款PARP按捺剂上市。合成致逝世的靶点还包孕PRMT五、ATR、WEE一、WRN等，PARG是一个新的靶点。

中国于合成致逝世范畴有结构的企业不少，靶点各别。英矽智能、先声药业、勤浩医药、浦合医药等企业正于开发WRN制剂，来凯医药、亚虹医药、海思科等结构了USP制剂，丹擎医药、再鼎医药、圣域生物结构了Polθ药物，先声药业、长春金赛、英矽智能结构KIF18A等。

丹擎医药建立在2021年，总部位在北京，于美国波士顿设有子公司。该公司致力在DNA毁伤修复机制研究，为患者斥地新型精准肿瘤靶向疗法。除了进度最快的PARG按捺剂外，该公司还于开发以Polθ、WRN、UD为靶点的“合成致逝世”新药。